帕金森病诊断及治疗进展

时间：2021-05-02 15:21:41 来源：作者：

山东大学齐鲁医院神经外科刘玉光整理

前言

一、简史
埃及纸莎草画、古印度医学文献、《圣经》等人类文明最早的文献都记载有对帕金森病（PD）症状的描述。我国的《皇帝内经》也曾对PD的症状和治疗进行详细描述和记载。在17至18世纪，多位学者亦曾描绘过PD的一些临床表现。
1817年，英国医生詹姆斯·帕金森（James Parkinson）首次报道“震颤麻痹”病例，并详细描述了6例行动障碍患者，其有静止性震颤、姿势及步态异常、肌肉僵直，且以上症状进行性加重。随后，也有多位神经科医生对PD病例做过研究报告。
让·马丁·沙尔科（Jean-Martin Charcot）医生在1868-1881年间通过研究将对PD的认识提高到一个新高度，他提出要将肌肉僵直、肌力下降及运动迟缓三者区分开，并提议将此病重新命名以纪念James Parkinson医生。1919年，曾有学者报道黑质是PD患者的重要受累部位，但直到1938年罗尔夫·哈斯勒（Rolf Hassler）发表系列研究结果后此观点才逐渐被接受。1911年，卡其米尔·芬克（Casimir Funk）首次合成左旋多巴，1967年乔治·科齐亚（George Cotzias）首次用该药治疗PD。2000年，瑞典科学家阿尔维德·卡尔松（Arvid Carlsson）因发现多巴胺信号转导功能及其在控制运动中的作用而获得诺贝尔医学及生理学奖。
二、概述
PD为第二常见的神经系统变性疾病。目前普遍认为PD是一种遗传与环境因素、衰老及氧化应激、神经生长因子缺乏等多种病因因素参与的运动障碍性疾病。本病累及全身多个系统，是多种发病机制协同作用的结果。PD以运动迟缓、肌强直、静止性震颤、姿势和平衡障碍为特征的4主症。
病理上以脑干尤其是中脑黑质致密部多巴胺能神经元减少和残存神经元出现特征性包涵体-路易小体为特点。
临床上广为应用的诊断标准主要基于运动症状，治疗目的也以改善运动症状为主。
尽管人们对PD的病因及发病机制还未完全明确，也没有找到早期预防和根治的方法。随着现代病理学技术的发展，人们发现PD的病理改变不仅仅局限在黑质致密带，而是累及全身广泛的神经系统。实际在运动症状出现前，黑质神经元的变性脱失已达50%~80%以上，确诊时该病已处于PD的晚期病理阶段，这表明本病的临床诊断远远落后于病理诊断。近年来，随着对PD研究的深入，人们对其病理变化、临床表现、诊断和治疗都有了一系列新的认识。

病理与发病机制

一、α突触核蛋白（α-synuclein）
是一种中枢神经系统突触前表达的可溶性蛋白质,与PD的发生发展密切相关。α-突触核蛋白在各种因素的影响下在低位脑干（迷走神经背核）和嗅球的神经元内路易体内异常表达和聚集,这一过程产生的氧化应激等生化反应和寡聚体中间构象等均在PD发病过程中起重要作用。研究发现PD病人路易小体内分离的α突触核蛋白（α-synuclein）是致病的，能够在新生小鼠和非人类灵长类动物中引起PD样病理过程。
二、阮病毒样进展假说
α突触核蛋白性病理和神经退变启动：Recasens等研究发现PD脑组织的路易小体提取物（需包含α-synuclein）在老鼠和猴子中启动了α-synuclein性病理和神经退变。
α突触核蛋白体内传播：错误折叠的α-synuclein在体内传播可能通过朊蛋白机制从宿主大脑传输到健康的神经元细胞，并从接受者细胞中吸取新的α-synuclein；即α-synuclein可以在个体间传递，而不是路易小体在移动，且同时需要致病的α-synuclein和宿主能够表达α-synuclein才能够致病。
α突触核蛋白蔓延：从这两个地方开始，α-synuclein蔓延到多个脑区，包括黑质和皮层。
环境因素：α突触核蛋白在低位脑干（迷走神经背核）和嗅球的神经元内路易小体内集聚和形成；而这些区域是可以通过肠道和鼻腔和外界环境相联系的，因此，PD的环境因素方面的病因还仍旧是可能的。

分期

一、Braak分期
2003年，布拉克（Braak）等人根据路易小体主要组成成份α-突触核蛋白沉积部位的不同及PD病理发生的时间和顺序将PD病理改变分为6期，并提出PD的发病是从延髓向皮层呈上升型发展的。
他提出PD的病理改变始于嗅球、迷走神经背核，向上发展，逐渐累及中缝核、蓝斑、巨细胞网状核，继之累及中脑，特别是黑质，此时往往出现相关的运动症状。之后，累及基底前脑、颞叶内侧，逐渐发展到新皮质，依据发病进程将其分为1~6期。
依据该理论，PD患者在出现运动症状时，病理改变已发生4~6年或更长时间，病理上已是Braak3~4期。此分期可以解释为何PD患者早期常出现一些非运动症状，然后再出现典型的运动症状，疾病的晚期多数患者出现认知障碍。虽然并非所有PD患者的病理改变都严格遵循此过程，但PD患者中枢神经系统广泛受累，且黑质外组织有早期受累这两点得到公认。
PD的Braak分期与临床症状

Braak分期	临床症状
Ⅰ期：延髓、舌咽迷走运动神经背核受累	嗅觉减退
Ⅱ期：延髓受累	睡眠障碍、头痛、运动减少、情感障碍
Ⅲ期：桥脑被盖受累	体位调节异常、认知功能下降、抑郁、背痛
Ⅳ期：中脑黒质致密部受累	运动症状（4主症）
Ⅴ期：新皮层受累	运动波动、频发疲劳
Ⅵ期：新皮层受累	错觉、视幻觉、痴呆、精神症状

二、临床分期与表现
国际帕金森病与运动障碍协会将PD分为临床前期、运动前期和运动期三个阶段。临床前期指患者存在PD的早期病理表现，但尚未严重到引起临床症状和异常体征，可以通过分子生物学和影像学生物标记物进行早期诊断。
运动前期指患者有一些早期的非运动症状，如嗅觉减退、快速动眼期睡眠行为异常（RBD）、便秘等，但无特征性的运动症状，此时PD的病理改变已经累及嗅球、脑干、肠道神经系统等黑质外器官/组织。
运动期患者出现特征性的运动症状，黑质受累，PD病理改变会继续发展至脑内其他部位，最终累及新皮层，这个过程中可以出现更多的非运动症状。
在诊断为PD后的四年内，多巴胺能黑质纹状体通路完全损害。
Jeffrey等设计实验研究PD在诊断后不同的疾病阶段黑质纹状体退变的程度，相关内容发表在在Brain上；这项研究选取28病PD患者（分别为发病后1-27年），然后观察这27个阶段相应的黑质纹状体退变程度。结果表明，在诊断PD后一年，壳核展现出轻度的丢失；在诊断为PD后的三年，表现为中到明显的丢失；而到了第四年，几乎完全丢失。这项研究可能在理解PD发病本质和研究PD的神经保护、恢复治疗方面有重要影响。
(一)PD危险症状期（PARS）
经大量基础研究和循证医学验证后，新近提出的PARS这一新概念将重新诠释PD早期病理改变及早期识别、诊断的内涵。近年来研究显示，PD患者早期出现的嗅觉障碍、睡眠行为障碍、便秘及焦虑、抑郁等非运动症状在本病的早期识别和诊断中有一定的特异性和敏感性，且对PD的临床诊断有很好的预测价值。
PARS包括4个阶段：①PD生理变化前期；②PD临床前期；③PD运动症状前期；④PD诊断前期。现多数学者认为PARS期结合PD的早期病理改变为PD早期诊断建立了一个新流程，又被称为早期PD（Early PD）。这一新理念不仅可推动PD的病理生理学研究向前发展，且还能进一步提高人们对PD早期发生及发展的认识和理解程度，同时还促进了早期PD调控治疗和神经保护治疗研究的开展。
PARS包括PD早期生理改变期、临床前期、运动症状前期和PD诊断前期在内的连续疾病演变过程，并将生物标志物和神经影像学检查纳入到PD早期识别和早期诊断中，以便在临床研究和工作中应用。目前，我们还无法准确界定PD的发生、发展处于哪一期，这仅是人为的规定；但PD的核心临床诊断标准将会继续成为PD临床诊断的基石，而生物标志物和神经影像学检查将大大增加PD早期识别和诊断的特异性，从而使我们对早期PD有进一步全新的理解，重新开启PD患者早期药物保护和干预的研究。
（二）不同分期表现
1、生理变化前期
此期患者可能有某些生理功能变化，但利用各种现代检查技术都很难发现，临床上没有任何PD的运动症状和体征。患者可能有过环境毒素接触史（如杀虫剂），亦可能被证实携带某些导致PD发病的易感变异基因。总之，处于此期的患者临床尚无确切的识别方法，可通过基因检测筛查PD高危人群。推荐筛选的基因有DJ-1、Parkin、PINK1和LRRK2等。
然而，对易感基因筛查得出的结论不仅受到伦理学的挑战，且尚存在学术争议，反对者认为虽人们携带PD易感基因，可临床上并无典型的PD表现，他们可能终生都不会演变成PD。
2、临床前期
生物学标志物此期患者有某些生理功能变化，各种神经影像学检查对早期PD诊断提供的帮助越来越大。
3、运动症状前期
这是目前学者们研究的重点。首先，在此阶段及时识别出PD患者，有可能尽早采取神经保护治疗，延缓疾病进展。其次，这一阶段，已经具有一些可识别的临床症状、体征和生物标记物，有可能较为准确地诊断PD。
(1) 嗅觉障碍
是PD运动症状前期最常见的表现之一，90%以上的PD患者存在嗅觉障碍,可以出现在运动症状前2~50年。研究表明嗅觉缺失能预测PD，其潜伏期约2~4年。嗅觉障碍对PD的诊断有很高的敏感性，但特异性比较差，也可以发生在鼻部疾病和多系统萎缩、路易体痴呆等变性病。因此，有嗅觉障碍未必意味着该患者会患PD，但疑诊PD的患者，如果没有嗅觉障碍，需要警惕该诊断是否正确。临床上仅40%的PD患者意识到自己有嗅觉障碍，因此，单纯询问患者是否有嗅觉变化是不够的，还须应用更合适的方法来证明。常用的嗅觉检查方法包括宾夕法尼亚大学嗅觉鉴定试验（UPSIT）和简易嗅觉鉴定试验（BSIT）等。
嗅觉障碍对于PD诊断具有高度的敏感性（＞80%），这种敏感性与多巴胺转运体显像阳性的临床意义类似，但该表现对于PD诊断不是特异性的。
（2）快速动眼睡眠行为障碍（RBD）
PD的运动前症状最好的临床指标是快速动眼睡眠行为障碍（RBD），RBD是一种发生在快速眼球运动(REM)睡眠中的睡眠行为异常，是一种最常见的睡眠行为障碍，发作时丧失正常REM睡眠时伴有的肌张力抑制，而代以和梦境一致的运动活动。
RBD的敏感性较差，特异性最高，是迄今神经退行性疾病最有力的临床预兆。40%以上的RBD患者最终会发展为PD；若RBD患者合并嗅觉减退和色觉减退则更容易发展为PD，该过程可能需5年以上。一般RBD症状开始到明确PD诊断的中间潜伏期是12~14年。但临床诊断RBD并不容易，目前常采用多导睡眠描记法来准确诊断，但这项检查不易用于普通人群的筛查。
另外，从出现RBD到患神经系统变性疾病的潜伏期比较长，平均13年，这为神经保护治疗提供了较为充足的时间窗。如果能和其他早期症状及生物标记物结合，有可能准确预测PD高风险患者。
研究证明特发性RBD常常发展成α突触核蛋白病（PD、弥散的路易体疾病或者多系统萎缩），且随着随访期的延长，其转化率越高。
一项研究研究了44个伴有RBD的病人，随访14年，结果发现有36个（82%）发展成了神经退行性疾病。在这36人中，有16个是诊断为PD的，并且有两人是经过死后尸检确认的。另外，有4个伴RBD但没有运动和认知症状的病人表现出降低的多巴胺转运蛋白（DAT）摄取、嗅觉受损、黑质功能受损，这也能够证实这些标记识别帕金森病高危患者的潜力。
(3) 自主神经功能障碍
这是一个重要的PD运动症状前期症状，表明其可能是一个PD的早期征象。临床上该异常常常存在于PD早期及未治疗的PD患者中，但症状一般都很轻微，容易被疏忽。
早期的脑干和肠道神经系统病变常可导致便秘，因此，便秘是PD患者中较为常见自主神经功能障碍。便秘与PD的发展关系很密切，因PD患者结肠活检发现有α-突触核蛋白的沉积，其可在运动症状出现前10~20年或更早的时间出现，且与不断增加的PD危险性有关。有研究表明，排便频率＜1次/天者的PD发生率是每天排便1次者的2.3倍。因此，这可能对诊断运动前期PD有帮助。但是，便秘为老年人的常见症状，因此特异性很差。另外，还有一些有关心率变异性的初步研究，有待进一步证实。总体分析，由于老年人常因糖尿病和一些药物的影响，自主神经功能异常较为常见，因此，特异性差。
心血管自主神经机能异常也可能是PD的前驱症状。因PD患者心脏交感神经纤维减少，心肌中有α-突触核蛋白沉积。心率变异性减慢，也是PD的早期特点。心脏自主神经功能异常可能提示预后欠佳。
（4）抑郁
在PD患者较为常见，常影响生活质量。可能与多巴胺、5-羟色胺（中缝核）、去甲肾上腺素（蓝斑）等递质紊乱有关。敏感性和特异性均相对较低。抑郁在PD患者中很常见，被认为是导致患者生活质量下降、残疾的重要原因，也是幸存的主要参考指数。抑郁的发生与多种神经递质改变有关，包括多巴胺（黑质致密部）、五羟色胺（脊核）和去甲肾上腺素（蓝斑），这提示抑郁可能是PD的前驱症状之一。
以患者的性格和行为改变作为PD早期症状的判定标准有时很困难，目前临床还缺少适合PD的抑郁诊断标准，且PD症状和抑郁症状间存在很大重叠。研究表明，约35%的PD患者有显著的抑郁症状；在30%的PD患者中，抑郁症状先于运动症状出现，且有12%~22%的患者以其作为主诉症状；第一次抑郁发作到诊断PD之间的时间平均为10年；有过抗抑郁治疗的患者和最近有抑郁病史的患者患PD的危险性更高。由于PD患者的抑郁诊断特异性较低，现暂不将单独的抑郁症状作为PD前驱期的预测指标。
（5）视觉及眼球活动障碍
这是近年研究的热点。PD病变可能影响视觉通路的多个环节，也可能会出现色觉异常、对比敏感性下降、视觉诱发电位潜伏期延长等。PD还可以出现眼扫视异常。这些视觉及眼动异常的敏感性和特异性仍有待进一步研究证实。
（6）认知障碍
痴呆常可出现在PD晚期。但PD早期可有轻度认知障碍，机制可能与基底前脑胆碱能神经元受累、额-皮质下环路受损、中缝核和蓝斑受累有关。但在先出现认知损害，后继出现帕金森综合征的患者中，随病情发展，多数按现有诊断标准诊断为路易小体痴呆。
总之，PD的运动症状前期，对PD有预测价值。嗅觉障碍、RBD、便秘和抑郁可能成为很有价值的预测指标。敏感性最高的可能是嗅觉受损（约80%~90%受累），接下来是自主神经功能障碍（50%~80%），然后是RBD（40%）。　　　　
4、诊断前期
此期患者具有部分典型的PD运动症状和体征，但尚不符合英国帕金森病协会脑库的诊断标准，可称为早期轻微症状PD。轻微症状的PD是发展成典型PD前的高危状态。另外，此期患者还可能出现认知功能改变、感觉异常和自主神经功能障碍。若患者通过突触前膜多巴胺转运体（DAT）显像检查发现有多巴胺的缺乏，即可确诊PD

诊断

一、生物标记物检查
临床上没有任何PD的运动症状和体征，但借助生物学标志物检测或影像学检查可证实有α-突触核蛋白病变，这使生物学标志物有作为早期诊断PD分子标志物的可能。但这些检查方法在普通人群中可操作性较低，不适合临床筛查。
（一）基因检测
应用生物标记物可以早期发现PD高危患者，准确地与其他疾病相鉴别，以尽早开始神经保护治疗。对于家族性PD，可以根据临床特征、遗传特点选择性地检测相应的基因。在散发性PD患者，
（二）PET或SPECT（单光子发射计算机体层摄影）
目前研究相对成熟的为18F-DOPA显像（PET）、多巴胺运载蛋白（DAT）显像（PET或SPECT）、Ⅱ型囊泡单胺转运体（VMAT2）显像（PET）、多巴胺D2受体显像（PET或SPECT）。和脑脊液α突触核蛋白检测。
（三）消化道组织病理检测α突触核蛋白
PD患者胃、十二指肠、结肠经内镜检查取下的组织活检可以发现α突触核蛋白。Shannon等的研究甚至发现，对PD患者出现运动症状前2～5年的结肠样本行免疫组化检查，发现黏膜下神经突有α突触核蛋白沉积。消化道组织活检有望成为早期诊断PD可靠的生物标记物，但这方面报道病例数仍较少，需要进一步研究。
（四）脑脊液α突触核蛋白检测
可以反映患者脑内的PD病理过程。多项研究已经证实，PD患者脑脊液α突触核蛋白水平低于健康对照，且在PD早期即可出现。该检查敏感性较好，达70%~93%，但特异性相对较差，为39%~83%。该检查是否可以用于运动前期PD的筛查，仍需要进一步研究。
二、特殊检查
（一）经颅超声成像技术
有较好的敏感性和特异性，但易受操作者经验和水平的影响。约90%的PD患者黑质区超声回声增强，可能与铁沉积增加有关。多系统萎缩（MSA）和进行性核上性麻痹（PSP）少有黑质回声增强或回声强度较弱，该检查有助于鉴别PD与MSA和PSP。但该检查与PD病情进展并不相关。
（二）MRI
三、诊断标准
（一）英国PD协会脑库临床诊断标准
现在国际上一般采用英国PD协会脑库临床诊断标准，其主要依据的是患者具有静止性震颤、少动、僵直和姿势平衡障碍这些运动症状及对左旋多巴治疗敏感。但若能依据PD的非运动症状早期识别和诊断，可将PD的临床诊断提前约4~7年。英国脑库PD诊断标准重点在于评价运动功能。随着对非运动症状认识的增加、生物标记物的日渐成熟，将这些成果引入新诊断标准的要求也越来越迫切。
（二）欧洲神经病学协会的诊断标准
欧洲神经病学协会2013年发表的诊断标准引入一些上述进展，对于家族性PD和部分年轻患者，可以行相关基因检测；嗅觉可以用来鉴别PD和其他神经系统变性疾病；RBD结合一些神经精神方面的检查可以用来早期诊断PD；经颅超声成像有助于早期诊断PD，以及将PD和不典型/继发帕金森综合征相鉴别；DAT显像（SPECT）有助于将PD与其他运动障碍疾病鉴别。

治疗

PD治疗的传统策略是多巴胺能药物替代治疗，主要目的在于改善患者的运动症状。近年来，随着人们对PD认识的更为全面和深入，治疗方面也有了一些变化。治疗开始关注PD的非运动症状。欧美国家发布了一系列相关指南，提出PD抑郁、PD轻度认知障碍（PD-MCI）、PD痴呆（PDD）、PD伴精神病性障碍的诊断标准以及推荐的评价工具和处理原则，对流涎、便秘、性功能障碍、睡眠障碍、疲劳等其他非运动症状也做了相应的推荐。中华医学会神经病学分会也发布了PD痴呆、PD合并抑郁、焦虑和精神病性障碍的诊断和治疗指南。
一、早期干预治疗
利用延迟开始设计的早期干预实验去评估疾病改善作用是有效的。一项关于普拉克索在早期PD病人（PROUD）研究于去年发表在Lancet Neurol上，这项研究是为了识别早期较延迟的普拉克索开始用药是否在PD病人中有临床和神经影像学上的获益。试验为入组535个诊断为PD两年内的病人，随机分为两组，一组即刻给予普拉克索，一组给予安慰剂；在第6或者9个月，安慰剂组给予普拉克索作为延迟开始给药组。结果表明，早期开始给药组（n=210，比延迟开始组早6-9个月）在随访期结束时（15个月）并没有较延迟开始组表现的更好。而这也为在早期PD病人中延迟开始设计的应用提供支持。
二、外科治疗
（一）脑深部电刺激术
PD的外科治疗发展迅速，丘脑底核和内侧苍白球脑深部电刺激在临床上应用日益广泛。
早期脑深部电刺激（DBS）与目前最好的药物单用治疗相比更能改善PD患者的生活质量。DBS是过去25年来PD方面主要的治疗突破；DBS通常用在经过最佳的药物治疗后仍有严重的运动波动或衰弱的颤动的病人。一个大型、多中心（法国和德国）的随机对照研究（EARLYSTIM）将相关结果去年发表在新英格兰医学杂志上；这个研究是与目前最好的药物治疗相比，丘脑底核DBS的功效如何，值得注意的是药物治疗组的251人更年轻、有更少的老年疾病。入组者平均年龄52岁，平均疾病持续时间7.5年，平均运动并发症持续时间1.7年。
结果表明经过DBS24个月后患者生活质量（39项-PD问卷评定获得）较单用药物治疗有明显的改善。这些结果是否会改变目前的临床实践及是否会大量增加DBS治疗的数量还不确定。另外，目前的DBS方案主要是根据经验发展而来的，没有考虑到PD病理生理学最新的发现（基底神经节和大脑皮层网络神经元电活动的异常同步）；在一个精炼的临床概念验证试验，对丘脑下核实行适应性DBS（仅仅当探测到异常的局部电活动时才释放电刺激）较标准DBS在提高运动症状方面表现出更好的功效，即使整体的刺激时间减少50%。
（二）基因治疗及神经干细胞移植治疗
基因治疗及干细胞的早期临床试验也取得了不错的结果。一项以腺相关病毒为载体，将谷氨酸脱羧酶转入PD患者黑质的Ⅱ期临床试验取得了初步成功。Nilsson等报道将人胚中脑组织移植至PD患者，观察到移植后的神经元可以在受体脑中成活，并形成功能联系，改善PD症状。
三、神经保护治疗
临床研究提示，利鲁唑、辅酶Q10、胶质细胞源性神经营养因子、维生素E可能有神经保护作用，但目前仍没有充分的证据支持在临床实践中常规应用这些治疗。一项采用延迟服药设计的研究提示，雷沙吉兰1mg/d可能有神经保护作用，但仍需进一步研究核实。
四、非药物治疗
非药物治疗PD的益处也得到认可。PD患者可采取物理和康复治疗来改善其运动症状，从而提高生活质量。运动特别是太极拳，有助于改善患者的运动功能和步态异常。还有研究提示，运动有可能改善PD患者的认知功能。

主要参考资料来源

1、帕金森病：诊断治疗新进展。《中华医学信息导报》2014-04-14
2、法国的François Tison教授. 2013年帕金森病诊断及治疗进展回顾.Nature，

2014年1月7日

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